eng
Просмотры: 920
02.08.2018
Исследователи детально изучили связь между действием белка p53, метастазированием опухолей и «самоубийством» клетки. Они выявили методы, с помощью которых можно прогнозировать метастазы и подобрать подходящее лечение, а также предложили соединения, которые могут подавлять метастазирование. Исследование поддержано грантом Российского научного фонда (РНФ). Результаты работы опубликованы в журнале Cancers.
Известно, что при раке злокачественные клетки начинают неконтролируемо и безостановочно делиться, за счет чего и разрастается опухолевая ткань. В последнее время в области лечения рака широко развивается так называемая таргетная терапия, в ходе которой блокируются конкретные молекулы, которые нужны для роста опухоли, или активируются заблокированные молекул, которые нужны для того, чтобы контролировать деление клеток. Одна из таких молекул — белок онкосупрессор, или антионкоген, р53, мутировавший вариант которого встречается примерно в 50% всех опухолей. С помощью новых противораковых препаратов можно повысить активность нормального белка р53, а с помощью других лекарств — вернуть нормальную активность мутировавшему белку, чтобы он мог участвовать в самоубийстве раковой клетки. Ученые считают, что этот способ будет более эффективным и менее вредным для здоровых клеток.
Онкосупрессорный белок р53 называют «стражем генома»: он помогает поддерживать генетическую стабильность клеток и «проводит профилактику», чтобы злокачественные образования не появлялись. Этот белок активируется тогда, когда в генетическом материале накапливются повреждения, затем он связывается с определенными участками ДНК и останавливает ее удвоение, из-за чего «испорченные» клетки перестают расти.
Международный коллектив ученых с участием специалистов МГУ имени М.В. Ломоносова показал, что p53 также участвует в регуляции образования метастазов. Белок регулирует экспрессию генов-мишеней, влияя на множество внутриклеточных процессов, включая различные виды программируемой клеточной гибели, такие как апоптоз (распад клетки на отдельные тельца, которые перевариваются макрофагами либо другими клетками), ферроптоз (гибель клетки вследствие железо-зависимого окисления липидов), некроптоз (уничтожение клетки особым внутриклеточным комплексом — некросомой) и аутофагию.
Аутофагия — это процесс, при котором поврежденные органеллы клетки, белки и их комплексы разрушаются в лизосомах самой клетки. Он помогает клеткам адаптироваться к стрессовым условиям и играет важную роль при зарождении и развитии злокачественных опухолей. В зависимости от типа опухоли аутофагия может подавлять рост раковой клетки или, наоборот, способствовать выживанию и разрастанию злокачественных клеток. До последнего времени биологи не изучали связь между р53 и аутофагией в регуляции метастазирования.
Ученые установили, каким образом вызванная действием белка р53 аутофагия может влиять на процесс метастазирования. Они обнаружили, что в зависимости от наличия в опухоли нормального или мутантного р53 аутофагия участвует в регуляции различных этапов образования метастазов. В частности, белок регулирует устойчивость к аноикису — гибели клетки, которая потеряла связь со своим окружением. Также белок влияет на активацию и подавление эпителиально-мезенхимального перехода, когда клетки эпителия приобретают свойства мезенхимы — зародышевой соединительной ткани; этот процесс происходит при эмбриональном развитии, заживлении ран и патологических процессах, например, росте опухоли. Кроме того, белок р53 регулирует взаимодействие раковых клеток с внеклеточным матриксом и их распространение в другие ткани.
«Оказалось, что вклад р53, его белков-мишеней и аутофагии в регуляцию метастазирования тканеспецифичен, — заключил руководитель коллектива Борис Животовский. — Он обусловлен типом опухоли, молекулярным контекстом и некоторыми другими условиями. Поэтому очень важно понять механизмы метастазирования на молекулярном уровне и выявить их взаимосвязь с нарушениями механизмов клеточной гибели. Это позволит точнее прогнозировать течение злокачественного роста и повысить эффективность таргетной терапии. Мы проанализировали несколько новых соединений, способных подавлять метастазирование. Они могут активировать аутофагию путем специфического таргетирования связи «р53—аутофагия». Все соединения, рассмотренные в статье, находятся на различных стадиях клинических испытаний при терапии рака».
Онкосупрессорный белок р53 называют «стражем генома»: он помогает поддерживать генетическую стабильность клеток и «проводит профилактику», чтобы злокачественные образования не появлялись. Этот белок активируется тогда, когда в генетическом материале накапливются повреждения, затем он связывается с определенными участками ДНК и останавливает ее удвоение, из-за чего «испорченные» клетки перестают расти.
Международный коллектив ученых с участием специалистов МГУ имени М.В. Ломоносова показал, что p53 также участвует в регуляции образования метастазов. Белок регулирует экспрессию генов-мишеней, влияя на множество внутриклеточных процессов, включая различные виды программируемой клеточной гибели, такие как апоптоз (распад клетки на отдельные тельца, которые перевариваются макрофагами либо другими клетками), ферроптоз (гибель клетки вследствие железо-зависимого окисления липидов), некроптоз (уничтожение клетки особым внутриклеточным комплексом — некросомой) и аутофагию.
Аутофагия — это процесс, при котором поврежденные органеллы клетки, белки и их комплексы разрушаются в лизосомах самой клетки. Он помогает клеткам адаптироваться к стрессовым условиям и играет важную роль при зарождении и развитии злокачественных опухолей. В зависимости от типа опухоли аутофагия может подавлять рост раковой клетки или, наоборот, способствовать выживанию и разрастанию злокачественных клеток. До последнего времени биологи не изучали связь между р53 и аутофагией в регуляции метастазирования.
Ученые установили, каким образом вызванная действием белка р53 аутофагия может влиять на процесс метастазирования. Они обнаружили, что в зависимости от наличия в опухоли нормального или мутантного р53 аутофагия участвует в регуляции различных этапов образования метастазов. В частности, белок регулирует устойчивость к аноикису — гибели клетки, которая потеряла связь со своим окружением. Также белок влияет на активацию и подавление эпителиально-мезенхимального перехода, когда клетки эпителия приобретают свойства мезенхимы — зародышевой соединительной ткани; этот процесс происходит при эмбриональном развитии, заживлении ран и патологических процессах, например, росте опухоли. Кроме того, белок р53 регулирует взаимодействие раковых клеток с внеклеточным матриксом и их распространение в другие ткани.
«Оказалось, что вклад р53, его белков-мишеней и аутофагии в регуляцию метастазирования тканеспецифичен, — заключил руководитель коллектива Борис Животовский. — Он обусловлен типом опухоли, молекулярным контекстом и некоторыми другими условиями. Поэтому очень важно понять механизмы метастазирования на молекулярном уровне и выявить их взаимосвязь с нарушениями механизмов клеточной гибели. Это позволит точнее прогнозировать течение злокачественного роста и повысить эффективность таргетной терапии. Мы проанализировали несколько новых соединений, способных подавлять метастазирование. Они могут активировать аутофагию путем специфического таргетирования связи «р53—аутофагия». Все соединения, рассмотренные в статье, находятся на различных стадиях клинических испытаний при терапии рака».
Комментарии читателей
