eng
Содержание
Содержание
Введение 5
Глава 1. Методы синтеза a-цианотиоацетамида 6
Глава 2. Нуклеофильные реакции метиленовой группы 8
2.1.
Димеризация 8
2.2.
Реакции с азотистой кислотой, нитрозосоединениями,
солями имминия, диазония и азидами 12
2.3.
Нуклеофильное замещение 17
2.3.1.
Нуклеофильное винильное замещение (SNVin) 22
2.3.1.1.
Реакции с енаминами 22
2.3.1.2.
Реакции с метилтиоацеталями 30
2.3.1.3.
Реакции с 2-алкоксиэтиленами
и 2-алкоксиазометинами 33
2.4.
Конденсация с карбонильными соединениями 36
2.4.1.
Реакция Кнёвенагеля 36
2.4.2.
Многокомпонентные конденсации, инициируемые
реакцией Кнёвенагеля 49
2.4.3.
Реакция с изо(тио)цианатами 66
2.4.4.
Реакция с натриевыми солями енолов 67
2.5.
Реакция Михаэля 71
2.5.1.
Взаимодействие с α,β-непредельными
карбонильными соединениями 72
2.5.2.
Взаимодействие с α,β-непредельными динитрилами 82
2.5.3.
Взаимодействие с производными эфиров, амидов
и тио(селено)амидов а-цианоакриловой кислоты 84
2.5.4.
Реакция с α,β-непредельными нитросоединениями
и N-оксидом хинолиния 92
2.5.5.
Многокомпонентные синтезы, инициируемые
реакцией Михаэля 93
2.5.6.
Реакция Михаэля, протекающая по типу обмена
метиленовыми компонентами 96
Глава 3. Нуклеофильные реакции тиокарбонильной группы 102
Глава 4. Нуклеофильные реакции аминогруппы 109
Глава 5. Электрофильные реакции тиокарбонильной группы 111
Глава 6. Электрофильные реакции нитрильной группы 113
Заключение 116
Список литературы 118
Введение
а-Цианотиоацетамид 1 с момента его синтеза показал себя как уни-
кальный полифункциональный реагент с большими синтетически-
ми возможностями. Этот реагент оказался удобным для получения
многих N,S-содержащих соединений, преимущественно гетероци-
клического ряда. Полученные на его основе гетероциклы часто явля-
ются структурными фрагментами природных молекул, также среди
них найдено большое количество биологически активных соедине-
ний. Несмотря на значительное количество обзорных работ по при-
менению α-цианотиоацетамида и его производных в синтезе азот-
содержащих гетероциклов [1–13], монография, суммирующая его
синтетический потенциал, к настоящему времени отсутствует. Лите-
ратурные данные систематизированы по ключевой стадии реакции.
Молекула α-цианотиоацетамида 1 содержит четыре нуклео-
фильных центра: это аминогруппа, атом серы, атом азота нитриль-
ной группы и карбанион, образующийся из метиленовой группы, и 2
электрофильных центра: атом углерода нитрильной группы и атом
углерода тиоамидного фрагмента. Большинство работ посвящено
использованию данного реагента в качестве СН-кислоты, т. е. его
первоначальной нуклеофильной атаке на электрофильные центры
других молекул, преимущественно С-электрофилов. Участие атома
азота нитрильной группы в качестве нуклеофила на ключевой ста-
дии реакции неизвестно. Формально такой стадией можно считать
присоединение протона, катализирующее электрофильные реакции
нитрильной группы.
ГЛАВА 1
Методы синтеза α-цианотиоацетамида
Впервые α-цианотиоацетамид 1 был получен Е. Говардом в 1956 г. при
взаимодействии малононитрила 2 с сероводородом при комнатной
температуре в абсолютном этаноле при использовании в качестве
катализатора триэтаноламина. Кроме метода синтеза патентовалось
также его свойство проявлять фунгицидную активность против фи-
тофтороза томатов при отсутствии токсичности [14]. В дальнейшем
У. Шмидт и Г. Кубичек в качестве растворителя и катализатора в этой
реакции использовали пиколин-этанольную смесь [15]. М. МакКалл
в 1962 г. предложил способ синтеза этого соединения из замещенного
2-(1-этоксиэтилиден)малононитрила 3 и сероводорода в этаноле при
использовании в качестве катализатора триэтиламина. Выход соста-
вил 65 %. Он же получил α-цианотиоацетамида 1 из малононитрила 2
и сероводорода в этаноле при наличии каталитического количества
триэтиламина с выходом 45 % [16].
При замене атома кислорода в молекуле цианоацетамида 4
на атом серы, источником которого может быть реагент Лависсона 5
[17] в ТНF при 20 °C, или P4S10 в этаноле при четырехчасовом кипяче-
нии [18] также получается α-цианотиоацетамида 1 с выходом 71 и 30 %
соответственно.
a-Цианотиоацетамид 1 [15]. В 1 л этанола растворяют 100 мл пи-
колиновой смеси (можно взять чистый α-пиколин) и 200 г малоно-
нитрила. Через капилляр с краном в реакционную смесь подают H2S,
собранный в большом аппарате Киппа под давлением с такой скоро-
стью, чтобы проскакивал один газовый пузырь в 2–3 с. Барбатер дол-
жен быть погружен в реакционную смесь по меньшей мере на 2 см.
Через 1–2 дня образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, а к ма-
точному раствору прибавляют 200 г малононитрила и продолжают
барботировать H2S. Всего можно загружать за пять раз 1000 г малоно-
нитрила в один и тот же раствор. Получают 1400 г (79 %) неочищенно-
го α-цианотиоацетамида 1, пригодного для различных конденсаций.
Желтые кристаллы, т. пл. 119 °C (EtOH).
Глава 2. Нуклеофильные реакции метиленовой группы
Преимущественно α-цианотиоацетамид 1 используется в химиче-
ских трансформациях в качестве С-нуклеофила. В основном это ре-
акция Торпа, Кневенагеля, Михаэля и нуклеофильного замещения.
2.1. Димеризация
В основной среде α-цианотиоацетамид 1 подвергается димеризации
по Торпу с образованием 2,5-дигидропиридин-2-тиона 5 [19, 20]. Та-
кой результат получен и при взаимодействии -ци а но ти о а це та мида 1
с малононитрилом 2 [19]. Путь реакции включает, по-видимому, ста-
дию образования имина 6.
Применение в данной реакции в качестве катализатора пипериди-
на позволяет получить 4,6-диамино-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-
3-карбонитрил 7 [21, 22].
Самоконденсация α-цианотиоацетамида 1 при наличии S и Et3N
в растворе ДМФА при 0 °C заканчивается образованием замещен-
ного тиофена 8 [23]. Образование его стало возможным, вероятно,
в результате возникновения в реакционной среде ентиольной формы
α-цианотиоацетамида 9, к которой по Михаэлю присоединился кар-
банион 10, после чего произошла внутримолекулярная циклизация
в конечный продукт 8. Нельзя исключать в таких условиях и альтер-
нативный механизм образования тиофена 8, состоящий в возник-
новении в реакционной среде меркаптана 11, который атаковался
в дальнейшем карбанионом 10. В пользу этого подхода служит вы-
деляющийся в ходе реакции H2S [23].
Содимеризация α-цианотиоацетамида 1 с другими нитрилами также не останавливается на стадии соответствующих аддуктов
типа 6, а заканчивается образованием различных замещенных гете-
роциклов — пиридинов 12 [24], 13 [25], 14 [26], пиридазинов 15 [27],
16 [28], 17 [29], 18 [30], изотиазола 19 [31], енаминонитрилов 20 и 21
[32], тиено-[2,3-b]пиридина 22 [33], 1,8-нафтиридинов 23 [34] и 24 [35]
и пиридохиноксалина 25 [36].
4,6-Диамино-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил 7 [21].
К раствору 1 г (10 ммоль) -ци а но ти о а це та мида 1 в 20 мл этанола при
перемешивании при 20 °C прибавляют 1 мл (10 ммоль) пиперидина,
перемешивают четыре часа и оставляют на двое суток. Образовав-
шийся осадок отфильтровывают, промывают этанолом и гексаном.
Выход 0,76 г (46 %), желтый порошок, т. пл. 310 °C (разл., BuOH), при
250 °C сублимирует.
2.2. Реакции с азотистой кислотой, нитрозосоединениями,
солями имминия, диазония и азидами
В условиях реакции диазотирования α-цианотиоацетамид 1 подвер-
гается нитрозированию с образованием -нитрозо-α-циан тиоаце-
тамида 26. Тиосульфат натрия способен in situ восстановить нитрозо-
группу до соответствующего -амино-α-цианотиоацетамида 27 [37].
Нитрозоарены 28 и 29 реагируют с -ци а но ти о а це та мидом 1 с об-
разованием соответственно азометинов 30 [38] и 31 [39].
Производное бензимидазола 32 конденсируется с СН-кислотой 1
в кипящем этаноле при наличии Et3N с образованием промежуточ-
ного азометина 33, внутримолекулярно циклизующегося в гетероци-
клическую систему 34 [40].
Соль имминия 35 реагирует с α-цианотиоацетамидом 1 при на-
гревании в уксусной кислоте при наличии Et3N с образованием заме-
щенного тиоамида пент-2,4-диеновой кислоты 36 [41], а соль 37 при
наличии MeONa реагирует с СН-кислотой 1 в пиридине с образова-
нием производного бипиридина 38 [42].
а-Цианотиоацетамид 1 в качестве азосоставляющей легко всту-
пает в реакцию азосочетания с солями диазония с образованием со-
ответствующих гидразонов 39 [43], 40 [44–47], 41 [48], 42 [49], 43 [50]
и 44 [51].
В некоторых случаях реакция протекает глубже. Образовавшиеся
in situ гидразоны 45 внутримолекулярно циклизуются в различные
азотсодержащие гетероциклы — 4Н-тиазоло[2,3-с][1,2,4]триазин 46
[52] и пиридопиразоло-1,2,4-триазины 47 [53] и 48 [54, 55].
Азид фенилсульфокислоты 49 реагирует с -ци а но ти о а це та-
мидом 1 в этаноле при 5 °C при наличии этилата натрия через стадию
образования -диазопроизводного 50, внутримолекулярно циклизу-
ющегося в 5-амино-4-циано-1,2,3-тиадиазол 51 [56, 57]. При взаимо-
действии арилазидов с СН-кислотой 1 в метаноле при наличии мети-
лата натрия получаются замещенные 1,2,3-триазолы 52 [58].
5-Амино-1,2,3-тиадиазол-4-карбонитрил 51 [58]. К свежеприго-
товленному из 23 мг (1,0 ммоль) Na и 4 мл абсолютного EtOH переме-
шиваемому раствору EtONa при 10 °C прибавляют 170 мг (1,0 ммоль)
-ци а но ти о а це та мида 1 и перемешивают при этой температуре
10 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до 0 °C и прибавляют
197 мг (1,0 ммоль) азида, после чего перемешивают при этой же тем-
пературе еще 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, про-
мывают холодным этанолом и диэтиловым эфиром, после чего сушат
в эксикаторе над P4O10. Выход 124 мг (77 %), бесцветные кристаллы,
т. пл. 166–168 °C.
2.3. Нуклеофильное замещение
В реакциях нуклеофильного замещения с участием α-цианотиоацета-
мида 1 нуклеофугами могут быть гидрокси(алкокси)-, амино(алкил,
ариламино)-, меркапто(метилтио)группы и хлорид(бромид)анионы.
Конечные продукты редко имеют линейное строение. В основном ре-
акции такого типа приводят к разнообразным гетероциклам, среди
которых доминируют производные пиридина.
Диэтилацеталь N,N-диметилацетамида при взаимодействии
с α-цианотиоацетамидом 1 в ацетонитриле при 20 °C образует за-
мещенный 2-бутентиоамид 53 с выходом 62 % [59, 60]. Использова-
ние в этой реакции в качестве растворителя метанола, а в качестве
С-электрофила диметилацеталя N,N-диметилацетамида снижает
выход соединения 53 до 50 % [61]. Диметилацеталь формамида в ме-
таноле образует в этой реакции алкен 54 [62], а диэтилацеталь пирро-
лидина при нагревании в этаноле — аминозамещенный пирролидин
55 [63]. Формилирование α-цианотиоацетамида 1 триэтилортофор-
миатом при наличии эквимолярного количества анилинов при на-
гревании без растворителя позволяет получать енаминотиоамиды 56
[64, 65].
Нуклеофильное замещение меркаптогруппы реализуется при
осуществлении реакции Гевальда с участием α-цианотиоацетамида
1, элементной серы и диамидов 57 в кипящем этаноле при наличии
EtONa. При этом получаются замещенные 2,3-дигидропирролины 58
[66].
Подобно предыдущей реакции взаимодействует с α-цианотиоацетамидом 1 3-(2-гидроксиэтилсульфанил)-1,3-дифенилпропан-
1-он 59: образующийся в ходе нуклеофильного замещения ин-
термедиат не выделяется вследствие легкой внутримолекулярной
циклизации в смесь частично гидрированных пиридин-2-тиолатов
пиперидиния 60 и 61 [67].
При взаимодействии замещенного 4-бромпиразол-3-она 62
с α-цианотиоацетамидом 1 при наличии пиперидина в этаноле при
комнатной температуре реакция не останавливается на стадии об-
разования продукта нуклеофильного замещения 63, а происходит
внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и ОН-групп с об-
разованием замещенного фуро[2,3-c]пиразола 64 [68].
Бромиды N-ацил-2-хлорпиридиния 65 в реакции с α-цианотиоацетамидом 1 в этаноле при 20 °C при наличии двукратного избытка
Et3N образуют, по-видимому, через интермедиаты 66 смесь двух про-
дуктов — замещенных индолизинов 67 и пиридинтионов 68 [69–71].
-Цианотиоацетамид 1 легко ацилируется ацетилхлоридом с об-
разованием 2-ацетилци а но ти о а це та мида 69 [72–75]. Хлоркарбони-
лизоцианат реагирует с СН-кислотой 1 на первой стадии подобно
ацетилхлориду с образованием, вероятно, интермедиата 70, который
внутримолекулярно циклизуется в 5-цианотиобарбитуровую кисло-
ту 71 [76]. -Цианомонотиодиамид малоновой кислоты 72 синтезиро-
ван взаимодействием трихлорацетамида с -ци а но ти о а це та мидом 1
при нагревании в АсОН при наличии АсОNа [77].
Ацилирование СН-кислоты 1 дикетеном в 1,4-диоксане при
0–10 °C приводит к образованию соли 73 [78–81].
6-Метил-4-оксо-3-циано-1,4-дигидропиридин-3-тиолат три этил-
аммония 73 [78]. Раствор 3,0 г (30 ммоль) α-цианотиоацетамида 1
в 20 мл абсолютного диоксана охлаждают до -10 °C и добавляют 6,3 мл
(45 ммоль) сухого триэтиламина. К полученному раствору при ин-
тенсивном перемешивании и охлаждении льдом прикапывают 4,6 мл
(60 ммоль) дикетена. По окончании экзотермической реакции образу-
ется тяжелое красное масло. Реакционную смесь при перемешивании
нагревают до кипения и до полной конверсии реагентов, перемешива-
ют 8 ч при 20 °C и оставляют на ночь. При затирании маслообразный
продукт затвердевает в виде светло-желтого мелкокристаллического
порошка, который отфильтровывают и промывают ацетоном. Выход
6,4 г, т. пл. 204–206 °C (разл.).
2.3.1. Нуклеофильное винильное замещение (SNVin)
α-Цианотиоацетамида 1 в качестве С-нуклеофила в реакции SNVin во-
влекается достаточно часто. Однако вследствие наличия в молекулах
енаминов и α-цианотиоацетамида 1 различных функциональных
групп реакция не останавливается на стадии образования нового ал-
кена — продукта замещения амина в енамине, в этих условиях про-
исходит внутримолекулярная циклизация в азотсодержащие гетеро-
циклы.
2.3.1.1. Реакции с енаминами
В литературе найден пример, когда амин не замещается, т. е. реализу-
ется только первая стадия реакции — нуклеофильное присоединение
α-цианотиоацетамида 1 к 3-аминокротононитрилу 74 при кипяче-
нии в 1,4-диоксане. Фактически реализуется реакция Михаэля, по-
сле чего соответствующий аддукт 75 внутримолекулярно циклизует-
ся в 3,4-дигидропиридин-2(1Н)-тион 76 [82].
Отметим, что эта же реакция при комнатной температуре при
прочих равных условиях заканчивается образованием пиридин-
2(1Н)-тиона 77 [83].
Известны реакции, в которых из соли имминия 78 образовался
именно продукт SNVin — алкен 79. Однако и в этом случае произо-
шла внутримолекулярная циклизация интермедиата 80 вследствие
а-Цианотиоацетамид 1 с момента его синтеза показал себя как уни-
кальный полифункциональный реагент с большими синтетически-
ми возможностями. Этот реагент оказался удобным для получения
многих N,S-содержащих соединений, преимущественно гетероци-
клического ряда. Полученные на его основе гетероциклы часто явля-
ются структурными фрагментами природных молекул, также среди
них найдено большое количество биологически активных соедине-
ний. Несмотря на значительное количество обзорных работ по при-
менению α-цианотиоацетамида и его производных в синтезе азот-
содержащих гетероциклов [1–13], монография, суммирующая его
синтетический потенциал, к настоящему времени отсутствует. Лите-
ратурные данные систематизированы по ключевой стадии реакции.
Молекула α-цианотиоацетамида 1 содержит четыре нуклео-
фильных центра: это аминогруппа, атом серы, атом азота нитриль-
ной группы и карбанион, образующийся из метиленовой группы, и 2
электрофильных центра: атом углерода нитрильной группы и атом
углерода тиоамидного фрагмента. Большинство работ посвящено
использованию данного реагента в качестве СН-кислоты, т. е. его
первоначальной нуклеофильной атаке на электрофильные центры
других молекул, преимущественно С-электрофилов. Участие атома
азота нитрильной группы в качестве нуклеофила на ключевой ста-
дии реакции неизвестно. Формально такой стадией можно считать
присоединение протона, катализирующее электрофильные реакции
нитрильной группы.
ГЛАВА 1
Методы синтеза α-цианотиоацетамида
Впервые α-цианотиоацетамид 1 был получен Е. Говардом в 1956 г. при
взаимодействии малононитрила 2 с сероводородом при комнатной
температуре в абсолютном этаноле при использовании в качестве
катализатора триэтаноламина. Кроме метода синтеза патентовалось
также его свойство проявлять фунгицидную активность против фи-
тофтороза томатов при отсутствии токсичности [14]. В дальнейшем
У. Шмидт и Г. Кубичек в качестве растворителя и катализатора в этой
реакции использовали пиколин-этанольную смесь [15]. М. МакКалл
в 1962 г. предложил способ синтеза этого соединения из замещенного
2-(1-этоксиэтилиден)малононитрила 3 и сероводорода в этаноле при
использовании в качестве катализатора триэтиламина. Выход соста-
вил 65 %. Он же получил α-цианотиоацетамида 1 из малононитрила 2
и сероводорода в этаноле при наличии каталитического количества
триэтиламина с выходом 45 % [16].
При замене атома кислорода в молекуле цианоацетамида 4
на атом серы, источником которого может быть реагент Лависсона 5
[17] в ТНF при 20 °C, или P4S10 в этаноле при четырехчасовом кипяче-
нии [18] также получается α-цианотиоацетамида 1 с выходом 71 и 30 %
соответственно.
a-Цианотиоацетамид 1 [15]. В 1 л этанола растворяют 100 мл пи-
колиновой смеси (можно взять чистый α-пиколин) и 200 г малоно-
нитрила. Через капилляр с краном в реакционную смесь подают H2S,
собранный в большом аппарате Киппа под давлением с такой скоро-
стью, чтобы проскакивал один газовый пузырь в 2–3 с. Барбатер дол-
жен быть погружен в реакционную смесь по меньшей мере на 2 см.
Через 1–2 дня образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, а к ма-
точному раствору прибавляют 200 г малононитрила и продолжают
барботировать H2S. Всего можно загружать за пять раз 1000 г малоно-
нитрила в один и тот же раствор. Получают 1400 г (79 %) неочищенно-
го α-цианотиоацетамида 1, пригодного для различных конденсаций.
Желтые кристаллы, т. пл. 119 °C (EtOH).
Глава 2. Нуклеофильные реакции метиленовой группы
Преимущественно α-цианотиоацетамид 1 используется в химиче-
ских трансформациях в качестве С-нуклеофила. В основном это ре-
акция Торпа, Кневенагеля, Михаэля и нуклеофильного замещения.
2.1. Димеризация
В основной среде α-цианотиоацетамид 1 подвергается димеризации
по Торпу с образованием 2,5-дигидропиридин-2-тиона 5 [19, 20]. Та-
кой результат получен и при взаимодействии -ци а но ти о а це та мида 1
с малононитрилом 2 [19]. Путь реакции включает, по-видимому, ста-
дию образования имина 6.
Применение в данной реакции в качестве катализатора пипериди-
на позволяет получить 4,6-диамино-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-
3-карбонитрил 7 [21, 22].
Самоконденсация α-цианотиоацетамида 1 при наличии S и Et3N
в растворе ДМФА при 0 °C заканчивается образованием замещен-
ного тиофена 8 [23]. Образование его стало возможным, вероятно,
в результате возникновения в реакционной среде ентиольной формы
α-цианотиоацетамида 9, к которой по Михаэлю присоединился кар-
банион 10, после чего произошла внутримолекулярная циклизация
в конечный продукт 8. Нельзя исключать в таких условиях и альтер-
нативный механизм образования тиофена 8, состоящий в возник-
новении в реакционной среде меркаптана 11, который атаковался
в дальнейшем карбанионом 10. В пользу этого подхода служит вы-
деляющийся в ходе реакции H2S [23].
Содимеризация α-цианотиоацетамида 1 с другими нитрилами также не останавливается на стадии соответствующих аддуктов
типа 6, а заканчивается образованием различных замещенных гете-
роциклов — пиридинов 12 [24], 13 [25], 14 [26], пиридазинов 15 [27],
16 [28], 17 [29], 18 [30], изотиазола 19 [31], енаминонитрилов 20 и 21
[32], тиено-[2,3-b]пиридина 22 [33], 1,8-нафтиридинов 23 [34] и 24 [35]
и пиридохиноксалина 25 [36].
4,6-Диамино-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил 7 [21].
К раствору 1 г (10 ммоль) -ци а но ти о а це та мида 1 в 20 мл этанола при
перемешивании при 20 °C прибавляют 1 мл (10 ммоль) пиперидина,
перемешивают четыре часа и оставляют на двое суток. Образовав-
шийся осадок отфильтровывают, промывают этанолом и гексаном.
Выход 0,76 г (46 %), желтый порошок, т. пл. 310 °C (разл., BuOH), при
250 °C сублимирует.
2.2. Реакции с азотистой кислотой, нитрозосоединениями,
солями имминия, диазония и азидами
В условиях реакции диазотирования α-цианотиоацетамид 1 подвер-
гается нитрозированию с образованием -нитрозо-α-циан тиоаце-
тамида 26. Тиосульфат натрия способен in situ восстановить нитрозо-
группу до соответствующего -амино-α-цианотиоацетамида 27 [37].
Нитрозоарены 28 и 29 реагируют с -ци а но ти о а це та мидом 1 с об-
разованием соответственно азометинов 30 [38] и 31 [39].
Производное бензимидазола 32 конденсируется с СН-кислотой 1
в кипящем этаноле при наличии Et3N с образованием промежуточ-
ного азометина 33, внутримолекулярно циклизующегося в гетероци-
клическую систему 34 [40].
Соль имминия 35 реагирует с α-цианотиоацетамидом 1 при на-
гревании в уксусной кислоте при наличии Et3N с образованием заме-
щенного тиоамида пент-2,4-диеновой кислоты 36 [41], а соль 37 при
наличии MeONa реагирует с СН-кислотой 1 в пиридине с образова-
нием производного бипиридина 38 [42].
а-Цианотиоацетамид 1 в качестве азосоставляющей легко всту-
пает в реакцию азосочетания с солями диазония с образованием со-
ответствующих гидразонов 39 [43], 40 [44–47], 41 [48], 42 [49], 43 [50]
и 44 [51].
В некоторых случаях реакция протекает глубже. Образовавшиеся
in situ гидразоны 45 внутримолекулярно циклизуются в различные
азотсодержащие гетероциклы — 4Н-тиазоло[2,3-с][1,2,4]триазин 46
[52] и пиридопиразоло-1,2,4-триазины 47 [53] и 48 [54, 55].
Азид фенилсульфокислоты 49 реагирует с -ци а но ти о а це та-
мидом 1 в этаноле при 5 °C при наличии этилата натрия через стадию
образования -диазопроизводного 50, внутримолекулярно циклизу-
ющегося в 5-амино-4-циано-1,2,3-тиадиазол 51 [56, 57]. При взаимо-
действии арилазидов с СН-кислотой 1 в метаноле при наличии мети-
лата натрия получаются замещенные 1,2,3-триазолы 52 [58].
5-Амино-1,2,3-тиадиазол-4-карбонитрил 51 [58]. К свежеприго-
товленному из 23 мг (1,0 ммоль) Na и 4 мл абсолютного EtOH переме-
шиваемому раствору EtONa при 10 °C прибавляют 170 мг (1,0 ммоль)
-ци а но ти о а це та мида 1 и перемешивают при этой температуре
10 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до 0 °C и прибавляют
197 мг (1,0 ммоль) азида, после чего перемешивают при этой же тем-
пературе еще 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, про-
мывают холодным этанолом и диэтиловым эфиром, после чего сушат
в эксикаторе над P4O10. Выход 124 мг (77 %), бесцветные кристаллы,
т. пл. 166–168 °C.
2.3. Нуклеофильное замещение
В реакциях нуклеофильного замещения с участием α-цианотиоацета-
мида 1 нуклеофугами могут быть гидрокси(алкокси)-, амино(алкил,
ариламино)-, меркапто(метилтио)группы и хлорид(бромид)анионы.
Конечные продукты редко имеют линейное строение. В основном ре-
акции такого типа приводят к разнообразным гетероциклам, среди
которых доминируют производные пиридина.
Диэтилацеталь N,N-диметилацетамида при взаимодействии
с α-цианотиоацетамидом 1 в ацетонитриле при 20 °C образует за-
мещенный 2-бутентиоамид 53 с выходом 62 % [59, 60]. Использова-
ние в этой реакции в качестве растворителя метанола, а в качестве
С-электрофила диметилацеталя N,N-диметилацетамида снижает
выход соединения 53 до 50 % [61]. Диметилацеталь формамида в ме-
таноле образует в этой реакции алкен 54 [62], а диэтилацеталь пирро-
лидина при нагревании в этаноле — аминозамещенный пирролидин
55 [63]. Формилирование α-цианотиоацетамида 1 триэтилортофор-
миатом при наличии эквимолярного количества анилинов при на-
гревании без растворителя позволяет получать енаминотиоамиды 56
[64, 65].
Нуклеофильное замещение меркаптогруппы реализуется при
осуществлении реакции Гевальда с участием α-цианотиоацетамида
1, элементной серы и диамидов 57 в кипящем этаноле при наличии
EtONa. При этом получаются замещенные 2,3-дигидропирролины 58
[66].
Подобно предыдущей реакции взаимодействует с α-цианотиоацетамидом 1 3-(2-гидроксиэтилсульфанил)-1,3-дифенилпропан-
1-он 59: образующийся в ходе нуклеофильного замещения ин-
термедиат не выделяется вследствие легкой внутримолекулярной
циклизации в смесь частично гидрированных пиридин-2-тиолатов
пиперидиния 60 и 61 [67].
При взаимодействии замещенного 4-бромпиразол-3-она 62
с α-цианотиоацетамидом 1 при наличии пиперидина в этаноле при
комнатной температуре реакция не останавливается на стадии об-
разования продукта нуклеофильного замещения 63, а происходит
внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и ОН-групп с об-
разованием замещенного фуро[2,3-c]пиразола 64 [68].
Бромиды N-ацил-2-хлорпиридиния 65 в реакции с α-цианотиоацетамидом 1 в этаноле при 20 °C при наличии двукратного избытка
Et3N образуют, по-видимому, через интермедиаты 66 смесь двух про-
дуктов — замещенных индолизинов 67 и пиридинтионов 68 [69–71].
-Цианотиоацетамид 1 легко ацилируется ацетилхлоридом с об-
разованием 2-ацетилци а но ти о а це та мида 69 [72–75]. Хлоркарбони-
лизоцианат реагирует с СН-кислотой 1 на первой стадии подобно
ацетилхлориду с образованием, вероятно, интермедиата 70, который
внутримолекулярно циклизуется в 5-цианотиобарбитуровую кисло-
ту 71 [76]. -Цианомонотиодиамид малоновой кислоты 72 синтезиро-
ван взаимодействием трихлорацетамида с -ци а но ти о а це та мидом 1
при нагревании в АсОН при наличии АсОNа [77].
Ацилирование СН-кислоты 1 дикетеном в 1,4-диоксане при
0–10 °C приводит к образованию соли 73 [78–81].
6-Метил-4-оксо-3-циано-1,4-дигидропиридин-3-тиолат три этил-
аммония 73 [78]. Раствор 3,0 г (30 ммоль) α-цианотиоацетамида 1
в 20 мл абсолютного диоксана охлаждают до -10 °C и добавляют 6,3 мл
(45 ммоль) сухого триэтиламина. К полученному раствору при ин-
тенсивном перемешивании и охлаждении льдом прикапывают 4,6 мл
(60 ммоль) дикетена. По окончании экзотермической реакции образу-
ется тяжелое красное масло. Реакционную смесь при перемешивании
нагревают до кипения и до полной конверсии реагентов, перемешива-
ют 8 ч при 20 °C и оставляют на ночь. При затирании маслообразный
продукт затвердевает в виде светло-желтого мелкокристаллического
порошка, который отфильтровывают и промывают ацетоном. Выход
6,4 г, т. пл. 204–206 °C (разл.).
2.3.1. Нуклеофильное винильное замещение (SNVin)
α-Цианотиоацетамида 1 в качестве С-нуклеофила в реакции SNVin во-
влекается достаточно часто. Однако вследствие наличия в молекулах
енаминов и α-цианотиоацетамида 1 различных функциональных
групп реакция не останавливается на стадии образования нового ал-
кена — продукта замещения амина в енамине, в этих условиях про-
исходит внутримолекулярная циклизация в азотсодержащие гетеро-
циклы.
2.3.1.1. Реакции с енаминами
В литературе найден пример, когда амин не замещается, т. е. реализу-
ется только первая стадия реакции — нуклеофильное присоединение
α-цианотиоацетамида 1 к 3-аминокротононитрилу 74 при кипяче-
нии в 1,4-диоксане. Фактически реализуется реакция Михаэля, по-
сле чего соответствующий аддукт 75 внутримолекулярно циклизует-
ся в 3,4-дигидропиридин-2(1Н)-тион 76 [82].
Отметим, что эта же реакция при комнатной температуре при
прочих равных условиях заканчивается образованием пиридин-
2(1Н)-тиона 77 [83].
Известны реакции, в которых из соли имминия 78 образовался
именно продукт SNVin — алкен 79. Однако и в этом случае произо-
шла внутримолекулярная циклизация интермедиата 80 вследствие