eng
Содержание
Глава Об этой книге
Глава 1
Краткий обзор проблем рака
Глава 2
Лейкемия
Глава 3
Лимфома
Глава 4
Рак молочной железы и простаты
Глава 5
Рак кожи и легких
Глава 6
Рак толстой кишки
Глава 7
Рак шейки матки и печени
Глава 8
Рак и иммунная система
Глава 9
Рак в будущем
Глоссарий
Предметный указатель
Лекция
Об этой книге
Существуют книги, которые обсуждают проблемы рака в исторической перспективе, прослеживая накопление знаний об этой болезни сквозь годы. Такие книги рассказывают интересные истории, но они не научат вас тому, как действует рак. Существуют также книги, которые подробно рассказывают вам все, что только известно о каждом виде рака, но у большинства читателей нет надобности (или желания!) знать все эти подробности. Даже лучшие книги о раке тяготеют к стилю «справочников». Читать первые несколько глав в таких книгах бывает интересно, но вскоре такое чтение наскучивает и даже сбивает с толку. Действительно, такие тексты бывают столь длинными, что даже сам автор, написавший такую книгу, возможно уже не помнит всего, что он там написал.
«Как действует рак» не является такой книгой-справочником. На самом деле данная книга написана в виде «лекций-бесед», поскольку я хочу разговаривать с вами непосредственно, как будто мы вместе находимся в одной аудитории. В первой лекции я широкими мазками обрисовываю проблему рака словами, понятными каждому. Тем не менее, это не изложение для детей: здесь дана концептуальная основа рака, но рассказанная с минимумом деталей и научного жаргона. После вводной лекции я выбрал для обсуждения девять «моделей» рака, и не только потому, что они являются наиболее коварными, но и потому, что они являются наиболее яркими примерами того, как действует рак.
При обсуждении каждой модели рака я задаю три важных вопроса: Каковы факторы риска, которые делают наиболее вероятным, что человек заболеет данным видом рака? Что данный вид рака делает в организме больного? Как можно лечить этот вид рака? Поставив эти вопросы, я излагаю биологические концепции, которые необходимы, чтобы ответить на эти вопросы. Таким образом, вместо того, чтобы обсуждать биологию рака в одном месте, а конкретную болезнь в другом месте, я раскрываю биологические концепции именно в тот момент, когда это имеет наибольший смысл – когда можно показать, какое значение эти концепции имеют непосредственно для данной болезни. Например, вы не найдете слово «онкоген» в водной лекции. Я ввожу этот термин в следующей лекции о лейкемии – потому что хроническая миелоидная лейкемия представляет блестящий пример болезни, которую может вызвать именно онкоген. Увидев онкоген «в действии», вы уже никогда не забудет, что это такое!
Эта книга предназначена всем – даже не ученым – кто хочет узнать о раке. В университете эту книгу можно использовать как вводный курс в онкологию – но студенты должны помнить одну вещь: я не писал эту книгу для ваших преподавателей. Эта книга для вас!
Лекция 1
Введение в проблему рака
В последующих лекциях мы обсудим девять «моделей» рака. Я выбрал их не только потому, что они являются наиболее опасными, но и потому, что они являются наиболее яркими примерами того, как действует рак. Мы не будем даже пытаться понять все, что известно про эти виды рака. Это будет неинтересно. Скорее мы высветим те особенности каждого из этих видов рака, которые наилучшим образом иллюстрируют биологические принципы, лежащие в основе рака в целом. Когда вы закончите читать эти лекции, вы приобретете достаточно хорошее понимание основных особенностей этой болезни. Однако, поскольку мы будем изучать рак «по кусочкам», очень важно начать с общего представления проблемы. Таким путем вы ощутите, как эти кусочки складываются в цельную картину.
Рак есть проблема систем управления в клетке
В этом году рак убьет примерно 600 000 американцев. Это ужасная болезнь.
Оценка числа смертей от рака в Соединенных Штатах в 2005 г.
Вид рака Ожидаемое число смертей
Легкое 170 000
Ободочная и (или) прямая кишка 55 000
Молочная железа 48 000
Поджелудочная железа (простата) 36 000
Лимфома 28 000
Лейкоз 22 000
Печень 12 000
Кожа 10 000
Шейка матки 5 000
Всего (все типы рака) 600 000
Рак возникает тогда, когда внутри клетки происходят множественные неисправности в работе ее систем управления. Существуют два основных типа таких систем: системы, которые управляют ростом клеток, и системы защиты, которые предохраняют клетки от «безответственного» роста. Системы управления ростом определяют где, когда и как часто клетка должна увеличиться в размере и поделиться на две дочерние клетки – процесс, который биологии называют клеточной пролиферацией.
Рост Деление
«Материнская» клетка
«Дочерние» клетки
Пролиферация клетки – вещь необходимая и полезная, если она контролируется должным образом. Как-никак тело взрослого человека состоит из триллионов (10 в 12-й степени) клеток. Так что пролиферация должна происходить довольно долго, начиная с момента, когда мы представляем собой всего лишь одну оплодотворенную яйцеклетку до полностью оформившегося зрелого организма. Когда человек достигает зрелости, пролиферация большинства клеток приостанавливается. Например, когда в процессе роста сердце достигает нужной величины, его клетки прекращают делиться. С другой стороны, клетки кожи и клетки, которые выстилают полости нашего тела (например, наш кишечник), должны пролифелировать практически постоянно, дабы восполнять потери этих клеток по мере естественного износа этих поверхностей. От рождения до смерти пролиферация этих клеток должна тщательно контролироваться, чтобы обеспечить нужное их количество в нужных местах тела и в нужное время.
В некотором смысле системы управления пролиферацией клеток похожи на систему парового отопления в наших домах. Работа этой системы запускается электротепловым реле, чувствительным к температуре в доме. Когда в доме холодно, реле включает электрический ток, который идет по проводам в котельную. Достигнув котельной, электрический сигнал вызывает приоткрывание вентиля и поступление газа в топку, где он нагревает воду.
Очевидно, что вы можете иметь несколько таких систем с термореле, расположенными в разных комнатах вашего дома. Подобным же образом каждая клетка нашего тела имеет несколько систем регуляции, которые контролируют рост и пролиферацию, когда это необходимо.
Большую часть времени ваша система отопления работает отлично и тепло производится только, когда это нужно. Но рано или поздно она может сломаться и не реагировать на внешнюю температуру. Подобные неисправности могут случаться и с системами контроля в наших клетках. Долгое время они работают как надо, но случайно в одной из наших клеток одна из систем, контролирующих ее рост, может оказаться неисправной и такая клетка начнет пролиферировать неправильно. Когда такое случается, такая вышедшая из-под контроля клетка делает первый шаг на пути к превращению в раковую клетку.
Если вы внимательно всмотритесь в свое лицо, вы сможете заметить результаты неправильной клеточной пролиферации – то, что доктора называют доброкачественными наростами. Чем вы старее, тем больше таких наростов вы замечаете, поскольку с возрастом становится все более вероятным, что системы контроля в одной из многих клеток на вашем лице будут повреждены. Обычно эти «изъяны» остаются небольшими, потому что их рост ограничивается расстоянием между разросшимися клетками и близлежащими кровеносными сосудами. Все наши клетки должны подпитываться кровью и по этой причине любая из клеток вашего тела может отстоять от кровеносного сосуда не более чем на толщину ногтя.
Я думаю, у многих из нас есть знакомый «дед Василий» , у которого на лице есть крупная доброкачественная опухоль (например, большая родинка), такая, что она намного толще ногтя. Чтобы достичь. Так что для того, чтобы клетка, стремящаяся стать раковой, нарастила бы некоторую массу, недостаточно одной только неправильной пролиферации. Должны повредиться еще и другие системы в клетке. Нужно, чтобы клетки, стремящиеся стать раковыми, выделяли бы вещества (например, специальные белки), которые стимулировали бы рост новых кровеносных сосудов. Такие вещества могут вырабатываться и совершенно нормальными клетками. Например, в процессе эмбрионального развития дополнительные кровеносные сосуды необходимы для снабжения питательными веществами вновь образуемых тканей и органов. Подобным же образом, например, при ранениях и травмах также нужны новые которые вызовут образование новых кровяных сосудов для ее роста. Когда такое происходит, клетка получает питание, необходимое для непрерывной пролиферации. Это и произошло на лице у деда Василия.
К счастью родинка деда Василия скорее всего останется безопасной, потому что она растет медленно и потому что клетки, образующие родинку, не обучены смертельному трюку – распространяться по другим частям тела (тому, что называется метастазированием). Чтобы метастазировать, раковые клетки должны проникнуть в кровоток или в лимфатическую систему. Ученые до сих пор не до конца понимают, как это происходит. Они знают, что нормальные клетки могут вырабатывать ферменты, которые разрушают окружающие их ткани. Например, когда ткань повреждена (скажем вследствие ранения), нормальные клетки производят ферменты, которые разрушают поврежденные ткани, и тем самым открывают путь к зарастанию. Естественно, вы можете ожидать, что клеточные системы, которые вырабатывают такие разрушительные ферменты, находятся под очень строгим контролем. Соответственно, когда эти системы выходят из-под контроля, то одна из дотоле безвредных клеток может начать вырабатывать ферменты, которые разрушают мембраны и структуры, которые отделяли родинку от кровотока и лимфы. Когда такое случается, клетки могут оторваться от родинки и начать путешествовать по крови и лимфе к другим частям тела, где они могут образовать вторичные опухоли. В такой момент ситуация становится серьезной, потому что опытный хирург может успешно удалить первичную опухоль, но метастазирующие формы рака очень часто оказываются фатальными.
Важным моментом из сказанного является тот факт, что клетке не нужно приобретать или изобретать ничего «нового», чтобы стать раковой. Системы регуляции, которые должны быть нарушены, чтобы ускорить рост раковой клетки, являются нормальными системами, которые осуществляют законные и во многих случаях жизненно важные (незаменимые) функции в клетке.
МУТАЦИИ И РАК
Итак, рак возникает из-за неисправной работы систем, регулирующих рост клеток. Но что же вызывает эти неисправности? Системы регуляции клеточного роста могут быть нарушены либо вследствие мутаций генов в клетке, либо вследствие вирусной инфекции, когда возникающие вирусные белки вмешиваются в работу регуляторной системы. Вот как это работает.
Внутри любой живой клетки человека умещается целая коллекция «рецептурных книг», которые называются хромосомами. Они состоят из длинных молекул ДНК, и в них записана информация, необходимая для создания всех белков, без которых невозможно существование и функционирование клетки. Эти рецепты предписывают не только, какой должна быть конструкция каждого белка, которая собирается в клетке с помощью специальных молекулярных машин, но и сколько копий каждого белка нужно произвести. Индивидуальные рецепты, которые содержат хромосомы, называются генами, но в отличие от человеческих языков, записаны они с использованием четырехбуквенного алфавита (напоминающим скорее азбуку Морзе). Книги генетических рецептов не имеют страниц и более походят на свитки, и каждый свиток представляет собой одну хромосому.
Мутации являются изменениями (искажениями) в этих текстах, и они происходят, когда изменяются одна или более «букв», или когда добавляются или удаляются целые «слова» или «предложения». Вы можете живо представить себе, что произойдет, если в кулинарном рецепте слово «сахар» будет заменено на «соль», или мера количества «чайная ложка» будет изменена на «стакан» . Не хотел бы я попасть на званый ужин, приготовленный по таким мутировавшим рецептам! Точно так же когда мутация происходит в клетке, последствия могут быть самыми драматичными. Мутация может либо изменить характер вырабатываемого белка (например, сделать его полностью неактивным или изменить его функцию), либо может изменить его количество в клетке.
Системы регуляции роста клеток состоят из белков. Например, некоторые белки действуют как сенсоры (чувствительные воспринимающие элементы, или датчики), которые помогают определять, должна ли клетка пролиферировать или нет. Некоторые из таких белков действуют как «провода», по которым передается сигнал «давай, пролиферируй», а другие белки работают как переключатели. Любой ген подвержен мутациям. Многие мутации нарушают функции соответствующих (кодируемых данными генами) белков. Если такая мутация произойдет в гене для одного из белков, из которых состоит система управления ростом, то этот белок не сможет функционировать надлежащим образом и нормальная регуляция роста нарушится. В результате клетка будет пролиферировать бесконтрольно и не тогда, когда нужно, или не в том месте, где нужно. В клетках человека содержится около 35 000 генов. К счастью, мутации лишь в нескольких сотнях из них могут влиять на превращение нормальной клетки в раковую. Так что, хотя мутации неизбежны и возникают в генах постоянно, мы можем быть благодарны природе за то, что число мишеней для мутаций, вызывающих рак, относительно невелико.
Помимо мутантных клеточных белков, влиять на системы клеточной регуляции и ускорять пролиферацию клеток способны также белки некоторых вирусов. Для производства новых вирусных частиц вирусы нагло используют аппарат клеток, которые они поражают. Однако, клеточные копировальные машины, в которых они нуждаются для своего воспроизведения, обычно работают только в пролиферирующих клетках. Поэтому, для того, чтобы создать среду, благоприятную для собственного эффективного воспроизводства, некоторые вирусы производят белки, которые взаимодействуют с системами регуляции роста клеток и тем самым вызывают их неконтролируемую пролиферацию. Это не означает, что такие вирусы жаждут играть роль в образовании раковых клеток. Просто они могут выжить, только усиливая пролиферацию клеток.
ЧЕМ ВЫЗЫВАЮТСЯ МУТАЦИИ?
Итак, мутации могут приводить к бесконтрольной пролиферации. Но чем же вызываются сами мутации? Жизнь человека начинается с одной-единственной клетки – оплодотворенной яйцеклетки. Пролиферация этой клетки приводит к образованию двух клеток. Последующая пролиферация этих двух клеток приводит к образованию четырех клеток и т. д. Итогом этого длительного такого процесса является взрослый человек, тело которого содержит примерно 10 триллионов клеток . Поэтому хотя бы одна из пролиферирующих клеток должна быть готова вновь поделиться на две клетки. Понятно, что для этого нужно, чтобы ее генетические тексты (в виде ДНК) были бы полностью скопированы, и чтобы копии всех свитков (хромосом) с текстами генетических рецептов попали бы в каждую из дочерних клеток. К сожалению, всякий раз, когда происходит процесс копирования, неизбежно возникают искажения текста (опечатки). Реально в ходе каждого акта копирования искажаются около 60 букв ДНК. Может показаться, что это много, но если вспомнить, что свитки генетических рецептов в клетках человека содержат около шести миллиардов букв, то станет ясно, что процесс копирования генов поразительно точен. Причина такой редкости опечаток заключается в том, что копии ДНК подвергаются тщательной «проверке орфографии», в ходе которой обнаруживается и исправляется подавляющее большинство возникших опечаток. Понятно, что если бы процесс копирования хромосом был бы полностью безошибочным, человек не возник бы эволюционным путем, т. е. мутации необходимы для эволюции. Похоже, что Матушка Природа сделала частоту ошибок достаточно высокой, чтобы обеспечить необходимую скорость эволюции, но не настолько высокой, чтобы мы выглядели как герои «Звездных войн».
Итак, в процессе пролиферации, которая происходит во все время роста человека, могут возникать ошибки копирования, но, конечно же, пролиферация клеток не прекращается и во взрослом состоянии. Например, у женщин перед наступлением менопаузы гормоны, вырабатываемые по месячному расписанию, вызывают пролиферацию клеток молочной железы и клеток, выстилающих матку. Клетки крови также пролиферируют безостановочно, и каждый день производится около 100 миллиардов новых кровяных телец. Так что даже, когда человек перестает расти, многие клетки в его организме продолжают пролиферировать и, соответственно, накапливать мутации.
В дополнение к ошибкам, возникающим во время копирования свитков с генетическими рецептами, ДНК в наших клетках постоянно повреждается, и эти повреждения могут сопровождаться мутациями. Например, из четырех букв в ДНК одна является наиболее нестабильной даже в обычном для клетки химическом окружении. В результате эта буква с низкой частотой, но постоянно замещается другой буквой, и происходит мутация.
Наконец, мы постоянно подвергаемся воздействию канцерогенов, которые существуют или образуются в окружающей нас среде. Причем они могут иметь природное (естественное) происхождение, а могут быть и искусственно созданными самим человеком. Природными канцерогенами являются, например, токсичные продукты обмена веществ (метаболизма) в наших клетках, солнечный свет, космические лучи, достигающие поверхности Земли космическими лучами. Искусственными (антропогенными) канцерогенами являются продукты промышленной деятельности человека, просвечивающее излучение рентгеновских аппаратов и т. п. Все они могут повреждать ДНК и вызывать мутации. Мутации искажают текст генетических рецептов, и это может привести к производству бракованных (дефектных) белков. Среди них могут быть белки, участвующие в регуляции роста клеток. Следовательно, любой агент, который вызывает мутации, повышает вероятность того, что нормальная клетка станет раковой. Вот почему действия человека, которые сопровождаются мутациями (такие как, например, курение сигарет, работа с радиоактивными материалами или загорание) оказываются «факторами риска» для заболевания раком. Обычно мы наследуем мутации от своих матерей и отцов, но подавляющее большинство раковых заболеваний бывает обусловлено мутациями, возникшими (приобретенными) уже после того, когда мы были оплодотворенными яйцеклетками.
Если принять во внимание число мутаций, которые накапливаются в процессе нашего роста, а также возможность подвергнуться мутациям, когда мы уже взрослые, то совсем не удивительно, что некоторые люди заболевают раком. Напротив, удивляться следует тому, что раком заболевают далеко не все люди! Хоть наше тело и содержит десятки триллионов клеток, то только один из трех человек заболевает раком на протяжении жизни. И достаточно всего одной плохой клетки, чтобы возник рак.
РЕГУЛЯТОРНЫЕ СИСТЕМЫ, КОТОРЫЕ ЗАЩИЩАЮТ ОТ РАКА
Одной из причин, почему не все мы заболеваем раком, является то, что в дополнение к системам, ускоряющим рост, наши клетки обладают еще системами «охраны», которые обеспечивают защиту от неверной пролиферации. Такие охранные системы бывают двух основных типов: системы, которые помогают предотвращать мутации, и системы, которые борются с мутациями, когда они уже произошли. Например, наши клетки имеют системы «обезвреживания», которые способны превращать токсичные продукты клеточного метаболизма или канцерогены, поступающие из окружающей среды в безвредные вещества. Таким способом предотвращаются повреждения ДНК. Кроме того, клетки имеют набор различных систем «ремонта» (репарации), которые узнают повреждения в ДНК, исправляют их и тем самым защищают клетки от мутаций. Такие системы репарации ДНК особенно важны, потому что в среднем каждый день ДНК каждой клетки получает около 25 000 мутационных «ударов». К счастью, большинство таких повреждений исправляется системами репарации, которые обеспечивают целостность нашей ДНК, и поэтому в одной клетке остаются нерепарированными только около 20 мутаций в год.
Вообще-то наши обогревательные системы сконструированы так, чтобы работать без сбоев, но иногда они выходят из строя. Чтобы справляться с этим, они могут быть оборудованы защитными устройствами, которые предохраняют наш дом от пожара в случае их неисправности. Например, обогреватель можно снабдить тепловым реле, которое будет отключать его, если он станет работать безостановочно и перегреваться. Подобным же образом, поскольку наши клетки существуют в склонном к мутациям окружении, Матушка Природа обеспечила наши клетки системами защиты, которые предохраняют их от последствий мутаций, когда они происходят. Например, ДНК может быть повреждена так сильно, что ее репарация невозможна. Для таких критических ситуаций существуют системы, которые ускоряют смерть столь безнадежно испорченных клеток (явление апоптоза).
Важным аспектом является тот факт, что для того, чтобы клетка стала раковой, не достаточно активировать только системы ускорения роста. Внутриклеточные системы защиты тоже должны быть активированы. Согласно современным представлениям, чтобы клетка стала раковой, одновременно должны быть активированы и множественные системы ускорения роста и системы защиты. По оценкам биологов, перед тем как стать раковой, в клетке должны выйти из строя около пяти различных регуляторных систем. Поскольку неверная активация или инактивация таких систем вызывается мутациями, это означает, что для превращения клетки в раковую требуются множественные мутации. Вот причина, по которой рак в основном является болезнью пожилых людей. Обычно проходит много лет, прежде чем в клетке накопятся все мутации, необходимые чтобы подпортить эти регуляторные системы.
Ваш обогреватель состоит из многих элементов (резервуар с теплоносителем, нагревательный элемент, регулятор с термопарой, реле, провод электропитания, и т. д.), и если любой из них выйдет из строя, результат будет одним и тем же: утрата контроля. Подобным же образом, каждая система ускорения роста или защиты состоит из многих белковых элементов, и вывести их из строя могут мутации различных типов, но приведут они к одному и тому же результату: превращению нормальной клетки в раковую. Кроме того, некоторые системы, которые регулируют рост клеток, являются уникальными (специфичными) для определенного типа клеток. Например, системы регуляции для клеток крови и легкого могут сильно различаться, поскольку различна среда обитания этих клеток, и они должны реагировать на различные ростовые сигналы. Следовательно, если мы познаем все о лейкемии (раке клеток крови), то мы не достигнем полного понимания, каким образом становятся раковыми клетки легкого. Рак может возникать в более чем 100 различных типах клеток, и это создает громадную проблему.
РАК – ОДНО ИЗ ПРОЯВЛЕНИЙ ЖИЗНИ
Итак, проблема рака есть проблема систем управления и защиты. Поскольку системы ускорения роста, которые становятся неуправляемыми в раковых клетках, являются теми же системами, которые необходимы для жизнедеятельности нормальных клеток, мы не застрахованы от того, что однажды эти системы выйдут из-под контроля. Даже если на протяжении всей жизни люди будут стараться избегать любых воздействий, которые способны вызвать мутации в нашей ДНК (например, канцерогенов в нашей пище или в воздухе, которым мы дышим, рентгеновской диагностики и т. п.), мы все равно будем подвержены мутациям, и как следствие, будем болеть раком. И действительно, существует мнение, что даже если жить в «раково-нейтральной» среде, все равно число заболеваний раком будет составлять примерно одну треть от числа заболеваний в «реальном мире», в котором люди совершают много глупостей, которые повышают риск заболеть раком. Воистину, рак есть явление жизни: он является естественным следствием неизбежного несовершенства конструкции наших систем клеточной регуляции.
Однако прежде чем упрекать Матушку Природу в злом умысле, мы не должны забывать, что эволюция создавала человека на относительно недолгий срок службы, только чтобы он успел произвести потомство – обычно не более чем лет на 40. А рак есть болезнь, которая в основном развивается уже по завершении детородного возраста.
Поскольку в большинстве случаев рак возникает у пожилых людей, то, скорей всего, не существовало эволюционного давления (пресса), который снабдил бы человека системами регуляции «получше», с меньшей частотой сбоев в работе. Можно думать, что поскольку мутации – двигатели эволюции, то существовало несомненное преимущество в «конструировании» людей с относительно высокой частотой мутаций. При более низкой скорости матирования эволюция протекала бы медленнее, и все мы оставались бы бактериями или плесенью. Я предполагаю, что в ходе эволюции в клеточных системах устанавливалась достаточно высокая скорость мутаций для того, чтобы эволюция происходила не слишком медленно. Одновременно она оставалась достаточно низкой для того, чтобы большинство людей не заболевали бы раком.
ЧТО ДАЛЬШЕ?
В следующих шести лекциях мы обсудим жизненные примеры того, как могут повреждаться защитные и рост-ускоряющие системы, и как это приводит часто к фатальным последствиям. Затем, в Лекции 8 мы покажем, какую важную роль играют иммунные системы в борьбе с раковыми клетками. Наконец, в последней лекции мы попытаемся заглянуть в будущее и пофантазировать, как будет «выглядеть» проблема рака спустя десяток или более лет.
Об этой книге
Существуют книги, которые обсуждают проблемы рака в исторической перспективе, прослеживая накопление знаний об этой болезни сквозь годы. Такие книги рассказывают интересные истории, но они не научат вас тому, как действует рак. Существуют также книги, которые подробно рассказывают вам все, что только известно о каждом виде рака, но у большинства читателей нет надобности (или желания!) знать все эти подробности. Даже лучшие книги о раке тяготеют к стилю «справочников». Читать первые несколько глав в таких книгах бывает интересно, но вскоре такое чтение наскучивает и даже сбивает с толку. Действительно, такие тексты бывают столь длинными, что даже сам автор, написавший такую книгу, возможно уже не помнит всего, что он там написал.
«Как действует рак» не является такой книгой-справочником. На самом деле данная книга написана в виде «лекций-бесед», поскольку я хочу разговаривать с вами непосредственно, как будто мы вместе находимся в одной аудитории. В первой лекции я широкими мазками обрисовываю проблему рака словами, понятными каждому. Тем не менее, это не изложение для детей: здесь дана концептуальная основа рака, но рассказанная с минимумом деталей и научного жаргона. После вводной лекции я выбрал для обсуждения девять «моделей» рака, и не только потому, что они являются наиболее коварными, но и потому, что они являются наиболее яркими примерами того, как действует рак.
При обсуждении каждой модели рака я задаю три важных вопроса: Каковы факторы риска, которые делают наиболее вероятным, что человек заболеет данным видом рака? Что данный вид рака делает в организме больного? Как можно лечить этот вид рака? Поставив эти вопросы, я излагаю биологические концепции, которые необходимы, чтобы ответить на эти вопросы. Таким образом, вместо того, чтобы обсуждать биологию рака в одном месте, а конкретную болезнь в другом месте, я раскрываю биологические концепции именно в тот момент, когда это имеет наибольший смысл – когда можно показать, какое значение эти концепции имеют непосредственно для данной болезни. Например, вы не найдете слово «онкоген» в водной лекции. Я ввожу этот термин в следующей лекции о лейкемии – потому что хроническая миелоидная лейкемия представляет блестящий пример болезни, которую может вызвать именно онкоген. Увидев онкоген «в действии», вы уже никогда не забудет, что это такое!
Эта книга предназначена всем – даже не ученым – кто хочет узнать о раке. В университете эту книгу можно использовать как вводный курс в онкологию – но студенты должны помнить одну вещь: я не писал эту книгу для ваших преподавателей. Эта книга для вас!
Лекция 1
Введение в проблему рака
В последующих лекциях мы обсудим девять «моделей» рака. Я выбрал их не только потому, что они являются наиболее опасными, но и потому, что они являются наиболее яркими примерами того, как действует рак. Мы не будем даже пытаться понять все, что известно про эти виды рака. Это будет неинтересно. Скорее мы высветим те особенности каждого из этих видов рака, которые наилучшим образом иллюстрируют биологические принципы, лежащие в основе рака в целом. Когда вы закончите читать эти лекции, вы приобретете достаточно хорошее понимание основных особенностей этой болезни. Однако, поскольку мы будем изучать рак «по кусочкам», очень важно начать с общего представления проблемы. Таким путем вы ощутите, как эти кусочки складываются в цельную картину.
Рак есть проблема систем управления в клетке
В этом году рак убьет примерно 600 000 американцев. Это ужасная болезнь.
Оценка числа смертей от рака в Соединенных Штатах в 2005 г.
Вид рака Ожидаемое число смертей
Легкое 170 000
Ободочная и (или) прямая кишка 55 000
Молочная железа 48 000
Поджелудочная железа (простата) 36 000
Лимфома 28 000
Лейкоз 22 000
Печень 12 000
Кожа 10 000
Шейка матки 5 000
Всего (все типы рака) 600 000
Рак возникает тогда, когда внутри клетки происходят множественные неисправности в работе ее систем управления. Существуют два основных типа таких систем: системы, которые управляют ростом клеток, и системы защиты, которые предохраняют клетки от «безответственного» роста. Системы управления ростом определяют где, когда и как часто клетка должна увеличиться в размере и поделиться на две дочерние клетки – процесс, который биологии называют клеточной пролиферацией.
Рост Деление
«Материнская» клетка
«Дочерние» клетки
Пролиферация клетки – вещь необходимая и полезная, если она контролируется должным образом. Как-никак тело взрослого человека состоит из триллионов (10 в 12-й степени) клеток. Так что пролиферация должна происходить довольно долго, начиная с момента, когда мы представляем собой всего лишь одну оплодотворенную яйцеклетку до полностью оформившегося зрелого организма. Когда человек достигает зрелости, пролиферация большинства клеток приостанавливается. Например, когда в процессе роста сердце достигает нужной величины, его клетки прекращают делиться. С другой стороны, клетки кожи и клетки, которые выстилают полости нашего тела (например, наш кишечник), должны пролифелировать практически постоянно, дабы восполнять потери этих клеток по мере естественного износа этих поверхностей. От рождения до смерти пролиферация этих клеток должна тщательно контролироваться, чтобы обеспечить нужное их количество в нужных местах тела и в нужное время.
В некотором смысле системы управления пролиферацией клеток похожи на систему парового отопления в наших домах. Работа этой системы запускается электротепловым реле, чувствительным к температуре в доме. Когда в доме холодно, реле включает электрический ток, который идет по проводам в котельную. Достигнув котельной, электрический сигнал вызывает приоткрывание вентиля и поступление газа в топку, где он нагревает воду.
Очевидно, что вы можете иметь несколько таких систем с термореле, расположенными в разных комнатах вашего дома. Подобным же образом каждая клетка нашего тела имеет несколько систем регуляции, которые контролируют рост и пролиферацию, когда это необходимо.
Большую часть времени ваша система отопления работает отлично и тепло производится только, когда это нужно. Но рано или поздно она может сломаться и не реагировать на внешнюю температуру. Подобные неисправности могут случаться и с системами контроля в наших клетках. Долгое время они работают как надо, но случайно в одной из наших клеток одна из систем, контролирующих ее рост, может оказаться неисправной и такая клетка начнет пролиферировать неправильно. Когда такое случается, такая вышедшая из-под контроля клетка делает первый шаг на пути к превращению в раковую клетку.
Если вы внимательно всмотритесь в свое лицо, вы сможете заметить результаты неправильной клеточной пролиферации – то, что доктора называют доброкачественными наростами. Чем вы старее, тем больше таких наростов вы замечаете, поскольку с возрастом становится все более вероятным, что системы контроля в одной из многих клеток на вашем лице будут повреждены. Обычно эти «изъяны» остаются небольшими, потому что их рост ограничивается расстоянием между разросшимися клетками и близлежащими кровеносными сосудами. Все наши клетки должны подпитываться кровью и по этой причине любая из клеток вашего тела может отстоять от кровеносного сосуда не более чем на толщину ногтя.
Я думаю, у многих из нас есть знакомый «дед Василий» , у которого на лице есть крупная доброкачественная опухоль (например, большая родинка), такая, что она намного толще ногтя. Чтобы достичь. Так что для того, чтобы клетка, стремящаяся стать раковой, нарастила бы некоторую массу, недостаточно одной только неправильной пролиферации. Должны повредиться еще и другие системы в клетке. Нужно, чтобы клетки, стремящиеся стать раковыми, выделяли бы вещества (например, специальные белки), которые стимулировали бы рост новых кровеносных сосудов. Такие вещества могут вырабатываться и совершенно нормальными клетками. Например, в процессе эмбрионального развития дополнительные кровеносные сосуды необходимы для снабжения питательными веществами вновь образуемых тканей и органов. Подобным же образом, например, при ранениях и травмах также нужны новые которые вызовут образование новых кровяных сосудов для ее роста. Когда такое происходит, клетка получает питание, необходимое для непрерывной пролиферации. Это и произошло на лице у деда Василия.
К счастью родинка деда Василия скорее всего останется безопасной, потому что она растет медленно и потому что клетки, образующие родинку, не обучены смертельному трюку – распространяться по другим частям тела (тому, что называется метастазированием). Чтобы метастазировать, раковые клетки должны проникнуть в кровоток или в лимфатическую систему. Ученые до сих пор не до конца понимают, как это происходит. Они знают, что нормальные клетки могут вырабатывать ферменты, которые разрушают окружающие их ткани. Например, когда ткань повреждена (скажем вследствие ранения), нормальные клетки производят ферменты, которые разрушают поврежденные ткани, и тем самым открывают путь к зарастанию. Естественно, вы можете ожидать, что клеточные системы, которые вырабатывают такие разрушительные ферменты, находятся под очень строгим контролем. Соответственно, когда эти системы выходят из-под контроля, то одна из дотоле безвредных клеток может начать вырабатывать ферменты, которые разрушают мембраны и структуры, которые отделяли родинку от кровотока и лимфы. Когда такое случается, клетки могут оторваться от родинки и начать путешествовать по крови и лимфе к другим частям тела, где они могут образовать вторичные опухоли. В такой момент ситуация становится серьезной, потому что опытный хирург может успешно удалить первичную опухоль, но метастазирующие формы рака очень часто оказываются фатальными.
Важным моментом из сказанного является тот факт, что клетке не нужно приобретать или изобретать ничего «нового», чтобы стать раковой. Системы регуляции, которые должны быть нарушены, чтобы ускорить рост раковой клетки, являются нормальными системами, которые осуществляют законные и во многих случаях жизненно важные (незаменимые) функции в клетке.
МУТАЦИИ И РАК
Итак, рак возникает из-за неисправной работы систем, регулирующих рост клеток. Но что же вызывает эти неисправности? Системы регуляции клеточного роста могут быть нарушены либо вследствие мутаций генов в клетке, либо вследствие вирусной инфекции, когда возникающие вирусные белки вмешиваются в работу регуляторной системы. Вот как это работает.
Внутри любой живой клетки человека умещается целая коллекция «рецептурных книг», которые называются хромосомами. Они состоят из длинных молекул ДНК, и в них записана информация, необходимая для создания всех белков, без которых невозможно существование и функционирование клетки. Эти рецепты предписывают не только, какой должна быть конструкция каждого белка, которая собирается в клетке с помощью специальных молекулярных машин, но и сколько копий каждого белка нужно произвести. Индивидуальные рецепты, которые содержат хромосомы, называются генами, но в отличие от человеческих языков, записаны они с использованием четырехбуквенного алфавита (напоминающим скорее азбуку Морзе). Книги генетических рецептов не имеют страниц и более походят на свитки, и каждый свиток представляет собой одну хромосому.
Мутации являются изменениями (искажениями) в этих текстах, и они происходят, когда изменяются одна или более «букв», или когда добавляются или удаляются целые «слова» или «предложения». Вы можете живо представить себе, что произойдет, если в кулинарном рецепте слово «сахар» будет заменено на «соль», или мера количества «чайная ложка» будет изменена на «стакан» . Не хотел бы я попасть на званый ужин, приготовленный по таким мутировавшим рецептам! Точно так же когда мутация происходит в клетке, последствия могут быть самыми драматичными. Мутация может либо изменить характер вырабатываемого белка (например, сделать его полностью неактивным или изменить его функцию), либо может изменить его количество в клетке.
Системы регуляции роста клеток состоят из белков. Например, некоторые белки действуют как сенсоры (чувствительные воспринимающие элементы, или датчики), которые помогают определять, должна ли клетка пролиферировать или нет. Некоторые из таких белков действуют как «провода», по которым передается сигнал «давай, пролиферируй», а другие белки работают как переключатели. Любой ген подвержен мутациям. Многие мутации нарушают функции соответствующих (кодируемых данными генами) белков. Если такая мутация произойдет в гене для одного из белков, из которых состоит система управления ростом, то этот белок не сможет функционировать надлежащим образом и нормальная регуляция роста нарушится. В результате клетка будет пролиферировать бесконтрольно и не тогда, когда нужно, или не в том месте, где нужно. В клетках человека содержится около 35 000 генов. К счастью, мутации лишь в нескольких сотнях из них могут влиять на превращение нормальной клетки в раковую. Так что, хотя мутации неизбежны и возникают в генах постоянно, мы можем быть благодарны природе за то, что число мишеней для мутаций, вызывающих рак, относительно невелико.
Помимо мутантных клеточных белков, влиять на системы клеточной регуляции и ускорять пролиферацию клеток способны также белки некоторых вирусов. Для производства новых вирусных частиц вирусы нагло используют аппарат клеток, которые они поражают. Однако, клеточные копировальные машины, в которых они нуждаются для своего воспроизведения, обычно работают только в пролиферирующих клетках. Поэтому, для того, чтобы создать среду, благоприятную для собственного эффективного воспроизводства, некоторые вирусы производят белки, которые взаимодействуют с системами регуляции роста клеток и тем самым вызывают их неконтролируемую пролиферацию. Это не означает, что такие вирусы жаждут играть роль в образовании раковых клеток. Просто они могут выжить, только усиливая пролиферацию клеток.
ЧЕМ ВЫЗЫВАЮТСЯ МУТАЦИИ?
Итак, мутации могут приводить к бесконтрольной пролиферации. Но чем же вызываются сами мутации? Жизнь человека начинается с одной-единственной клетки – оплодотворенной яйцеклетки. Пролиферация этой клетки приводит к образованию двух клеток. Последующая пролиферация этих двух клеток приводит к образованию четырех клеток и т. д. Итогом этого длительного такого процесса является взрослый человек, тело которого содержит примерно 10 триллионов клеток . Поэтому хотя бы одна из пролиферирующих клеток должна быть готова вновь поделиться на две клетки. Понятно, что для этого нужно, чтобы ее генетические тексты (в виде ДНК) были бы полностью скопированы, и чтобы копии всех свитков (хромосом) с текстами генетических рецептов попали бы в каждую из дочерних клеток. К сожалению, всякий раз, когда происходит процесс копирования, неизбежно возникают искажения текста (опечатки). Реально в ходе каждого акта копирования искажаются около 60 букв ДНК. Может показаться, что это много, но если вспомнить, что свитки генетических рецептов в клетках человека содержат около шести миллиардов букв, то станет ясно, что процесс копирования генов поразительно точен. Причина такой редкости опечаток заключается в том, что копии ДНК подвергаются тщательной «проверке орфографии», в ходе которой обнаруживается и исправляется подавляющее большинство возникших опечаток. Понятно, что если бы процесс копирования хромосом был бы полностью безошибочным, человек не возник бы эволюционным путем, т. е. мутации необходимы для эволюции. Похоже, что Матушка Природа сделала частоту ошибок достаточно высокой, чтобы обеспечить необходимую скорость эволюции, но не настолько высокой, чтобы мы выглядели как герои «Звездных войн».
Итак, в процессе пролиферации, которая происходит во все время роста человека, могут возникать ошибки копирования, но, конечно же, пролиферация клеток не прекращается и во взрослом состоянии. Например, у женщин перед наступлением менопаузы гормоны, вырабатываемые по месячному расписанию, вызывают пролиферацию клеток молочной железы и клеток, выстилающих матку. Клетки крови также пролиферируют безостановочно, и каждый день производится около 100 миллиардов новых кровяных телец. Так что даже, когда человек перестает расти, многие клетки в его организме продолжают пролиферировать и, соответственно, накапливать мутации.
В дополнение к ошибкам, возникающим во время копирования свитков с генетическими рецептами, ДНК в наших клетках постоянно повреждается, и эти повреждения могут сопровождаться мутациями. Например, из четырех букв в ДНК одна является наиболее нестабильной даже в обычном для клетки химическом окружении. В результате эта буква с низкой частотой, но постоянно замещается другой буквой, и происходит мутация.
Наконец, мы постоянно подвергаемся воздействию канцерогенов, которые существуют или образуются в окружающей нас среде. Причем они могут иметь природное (естественное) происхождение, а могут быть и искусственно созданными самим человеком. Природными канцерогенами являются, например, токсичные продукты обмена веществ (метаболизма) в наших клетках, солнечный свет, космические лучи, достигающие поверхности Земли космическими лучами. Искусственными (антропогенными) канцерогенами являются продукты промышленной деятельности человека, просвечивающее излучение рентгеновских аппаратов и т. п. Все они могут повреждать ДНК и вызывать мутации. Мутации искажают текст генетических рецептов, и это может привести к производству бракованных (дефектных) белков. Среди них могут быть белки, участвующие в регуляции роста клеток. Следовательно, любой агент, который вызывает мутации, повышает вероятность того, что нормальная клетка станет раковой. Вот почему действия человека, которые сопровождаются мутациями (такие как, например, курение сигарет, работа с радиоактивными материалами или загорание) оказываются «факторами риска» для заболевания раком. Обычно мы наследуем мутации от своих матерей и отцов, но подавляющее большинство раковых заболеваний бывает обусловлено мутациями, возникшими (приобретенными) уже после того, когда мы были оплодотворенными яйцеклетками.
Если принять во внимание число мутаций, которые накапливаются в процессе нашего роста, а также возможность подвергнуться мутациям, когда мы уже взрослые, то совсем не удивительно, что некоторые люди заболевают раком. Напротив, удивляться следует тому, что раком заболевают далеко не все люди! Хоть наше тело и содержит десятки триллионов клеток, то только один из трех человек заболевает раком на протяжении жизни. И достаточно всего одной плохой клетки, чтобы возник рак.
РЕГУЛЯТОРНЫЕ СИСТЕМЫ, КОТОРЫЕ ЗАЩИЩАЮТ ОТ РАКА
Одной из причин, почему не все мы заболеваем раком, является то, что в дополнение к системам, ускоряющим рост, наши клетки обладают еще системами «охраны», которые обеспечивают защиту от неверной пролиферации. Такие охранные системы бывают двух основных типов: системы, которые помогают предотвращать мутации, и системы, которые борются с мутациями, когда они уже произошли. Например, наши клетки имеют системы «обезвреживания», которые способны превращать токсичные продукты клеточного метаболизма или канцерогены, поступающие из окружающей среды в безвредные вещества. Таким способом предотвращаются повреждения ДНК. Кроме того, клетки имеют набор различных систем «ремонта» (репарации), которые узнают повреждения в ДНК, исправляют их и тем самым защищают клетки от мутаций. Такие системы репарации ДНК особенно важны, потому что в среднем каждый день ДНК каждой клетки получает около 25 000 мутационных «ударов». К счастью, большинство таких повреждений исправляется системами репарации, которые обеспечивают целостность нашей ДНК, и поэтому в одной клетке остаются нерепарированными только около 20 мутаций в год.
Вообще-то наши обогревательные системы сконструированы так, чтобы работать без сбоев, но иногда они выходят из строя. Чтобы справляться с этим, они могут быть оборудованы защитными устройствами, которые предохраняют наш дом от пожара в случае их неисправности. Например, обогреватель можно снабдить тепловым реле, которое будет отключать его, если он станет работать безостановочно и перегреваться. Подобным же образом, поскольку наши клетки существуют в склонном к мутациям окружении, Матушка Природа обеспечила наши клетки системами защиты, которые предохраняют их от последствий мутаций, когда они происходят. Например, ДНК может быть повреждена так сильно, что ее репарация невозможна. Для таких критических ситуаций существуют системы, которые ускоряют смерть столь безнадежно испорченных клеток (явление апоптоза).
Важным аспектом является тот факт, что для того, чтобы клетка стала раковой, не достаточно активировать только системы ускорения роста. Внутриклеточные системы защиты тоже должны быть активированы. Согласно современным представлениям, чтобы клетка стала раковой, одновременно должны быть активированы и множественные системы ускорения роста и системы защиты. По оценкам биологов, перед тем как стать раковой, в клетке должны выйти из строя около пяти различных регуляторных систем. Поскольку неверная активация или инактивация таких систем вызывается мутациями, это означает, что для превращения клетки в раковую требуются множественные мутации. Вот причина, по которой рак в основном является болезнью пожилых людей. Обычно проходит много лет, прежде чем в клетке накопятся все мутации, необходимые чтобы подпортить эти регуляторные системы.
Ваш обогреватель состоит из многих элементов (резервуар с теплоносителем, нагревательный элемент, регулятор с термопарой, реле, провод электропитания, и т. д.), и если любой из них выйдет из строя, результат будет одним и тем же: утрата контроля. Подобным же образом, каждая система ускорения роста или защиты состоит из многих белковых элементов, и вывести их из строя могут мутации различных типов, но приведут они к одному и тому же результату: превращению нормальной клетки в раковую. Кроме того, некоторые системы, которые регулируют рост клеток, являются уникальными (специфичными) для определенного типа клеток. Например, системы регуляции для клеток крови и легкого могут сильно различаться, поскольку различна среда обитания этих клеток, и они должны реагировать на различные ростовые сигналы. Следовательно, если мы познаем все о лейкемии (раке клеток крови), то мы не достигнем полного понимания, каким образом становятся раковыми клетки легкого. Рак может возникать в более чем 100 различных типах клеток, и это создает громадную проблему.
РАК – ОДНО ИЗ ПРОЯВЛЕНИЙ ЖИЗНИ
Итак, проблема рака есть проблема систем управления и защиты. Поскольку системы ускорения роста, которые становятся неуправляемыми в раковых клетках, являются теми же системами, которые необходимы для жизнедеятельности нормальных клеток, мы не застрахованы от того, что однажды эти системы выйдут из-под контроля. Даже если на протяжении всей жизни люди будут стараться избегать любых воздействий, которые способны вызвать мутации в нашей ДНК (например, канцерогенов в нашей пище или в воздухе, которым мы дышим, рентгеновской диагностики и т. п.), мы все равно будем подвержены мутациям, и как следствие, будем болеть раком. И действительно, существует мнение, что даже если жить в «раково-нейтральной» среде, все равно число заболеваний раком будет составлять примерно одну треть от числа заболеваний в «реальном мире», в котором люди совершают много глупостей, которые повышают риск заболеть раком. Воистину, рак есть явление жизни: он является естественным следствием неизбежного несовершенства конструкции наших систем клеточной регуляции.
Однако прежде чем упрекать Матушку Природу в злом умысле, мы не должны забывать, что эволюция создавала человека на относительно недолгий срок службы, только чтобы он успел произвести потомство – обычно не более чем лет на 40. А рак есть болезнь, которая в основном развивается уже по завершении детородного возраста.
Поскольку в большинстве случаев рак возникает у пожилых людей, то, скорей всего, не существовало эволюционного давления (пресса), который снабдил бы человека системами регуляции «получше», с меньшей частотой сбоев в работе. Можно думать, что поскольку мутации – двигатели эволюции, то существовало несомненное преимущество в «конструировании» людей с относительно высокой частотой мутаций. При более низкой скорости матирования эволюция протекала бы медленнее, и все мы оставались бы бактериями или плесенью. Я предполагаю, что в ходе эволюции в клеточных системах устанавливалась достаточно высокая скорость мутаций для того, чтобы эволюция происходила не слишком медленно. Одновременно она оставалась достаточно низкой для того, чтобы большинство людей не заболевали бы раком.
ЧТО ДАЛЬШЕ?
В следующих шести лекциях мы обсудим жизненные примеры того, как могут повреждаться защитные и рост-ускоряющие системы, и как это приводит часто к фатальным последствиям. Затем, в Лекции 8 мы покажем, какую важную роль играют иммунные системы в борьбе с раковыми клетками. Наконец, в последней лекции мы попытаемся заглянуть в будущее и пофантазировать, как будет «выглядеть» проблема рака спустя десяток или более лет.